Rules for thee but not for me

Das chaotische Verhalten der Krebszellen

Normalerweise befinden sich unsere Zellen in einem Gleichgewicht, in dem alle Reaktionen geregelt ablaufen – der Homöostase. Liegt jedoch eine Krebserkrankung vor, kommt es zur Auflösung der bekannten Ordnung und Chaos bricht aus. Das komplexe System des zellulären Stoffwechsels gerät aus den Fugen, die entartete Zelle ordnet ihrem Wachstumsdrang alle anderen Dinge unter und hält sich nicht mehr an die Regeln, die für normale Zellen gelten. Wie es zu diesem Chaos kommt, welche Auswirkungen es hat und welchen Nutzen die Krebszelle daraus zieht, ist Gegenstand der Betrachtung in diesem Artikel.

 

Leberkrebs eignet sich sehr gut als Modell, um zu verstehen, wie wiederholte Schädigung die Verwandlung einer normalen Zelle in eine bösartige, sogenannte maligne, Zelle auslösen kann. Die wohl bekannteste und in Europa häufigste Ursache für die Entstehung von Leberkrebs ist exzessiver Alkoholkonsum (vgl. Akinyemiju et al. 2017); infektiöse Leberentzündungen können jedoch ebenfalls zur Entstehung von Leberkrebs führen (vgl. Robert Koch-Institut 2018, 2021, ). Virale Leberentzündungen sind deshalb so gefährlich, weil sie häufig Jahre oder Jahrzehnte unerkannt bleiben und zu einer chronischen Entzündung der Leberzellen führen, ohne dass die Infizierten dies bemerken. Das körpereigene Immunsystem erkennt dabei immer wieder infizierte Leberzellen, zerstört diese, löst eine Entzündungsreaktion mit Freisetzung von Botenstoffen aus und regt die Produktion neuer Leberzellen an (vgl. Iannacone et al. 2007). So befindet sich die Leber ständig in einem Kreislauf von Zerstörung und verstärkter Regeneration, in dem irgendwann Ablesefehler der DNA während der Zellteilung und damit Mutationen entstehen. Der gleiche Prozess vollzieht sich bei langjährigem übermäßigen Alkoholkonsum – Zellen werden immer wieder beschädigt, regenerieren sich, und je häufiger der Teilungsprozess vonstattengeht, umso größer wird die Wahrscheinlichkeit, dass eine Zellteilung nicht reibungslos funktioniert und eine Mutation entsteht (vgl. Yang et al. 2014).

 

Einige dieser Mutationen führen vielleicht dazu, dass die mutierte Zelle desintegriert, andere dazu, dass die Zelle sich schneller teilen kann. Zellen, die sich schneller teilen, haben dadurch einen Selektionsvorteil gegenüber gesunden Zellen. Gleichzeitig führt schnellere Teilung aber auch dazu, dass neue Mutationen noch schneller entstehen (vgl. Beerenwinkel et al. 2007). So „sammeln“ die schnell wachsenden Zellen mit der Zeit Mutationen an. Diese Mutationen verschaffen ihnen einen Wachstumsvorteil gegenüber anderen Zellen und werden nach einer gewissen Zeit zu Krebs (vgl. Merlo et al. 2006). Diesen Vorgang bezeichnet man als Karzinogenese oder auch als somatische Evolution (vgl. Yang et al. 2014).

 

Es wäre falsch anzunehmen, dass das gesteigerte Wachstumspotenzial die einzige Eigenschaft wäre, die Krebszellen von normalen Zellen differenziert. Eine normale Zelle arbeitet in geordneten Bahnen, in denen alle Vorgänge darauf ausgerichtet sind, dass die Zelle ihre Funktion wahrnehmen kann, zum Beispiel als Nervenzelle Signale weiterzuleiten oder als Hautzelle die Barriere zwischen Körper und Außenwelt aufrechtzuerhalten. Die Krebszelle hat als einziges „Ziel“, noch schneller zu wachsen, und verwendet ihre ganze Energie darauf. Das führt dazu, dass die bösartigen Zellen in den meisten Fällen nicht mehr ihrer ursprünglichen Funktion nachgehen, sondern damit beginnen, massenhaft Botenstoffe auszuschütten, um beispielsweise neue Blutgefäße wachsen zu lassen und den Tumor zu versorgen. Ordnung und Struktur werden zugunsten exzessiver Zellteilung geopfert (vgl. Hanahan/Weinberg 2000).

 

Bösartige Tumore brechen bei ihrem Vorhaben, so schnell wie möglich zu wachsen, häufiger auch grundlegende Regeln, die für normale Zellen gelten. Nicht nur ignorieren Krebszellen die Grenzen umliegender Zellen und infiltrieren diese, gelegentlich kommt es auch vor, dass ein Tumor so schnell wächst, dass die Zellen im Inneren des Tumors nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen versorgt werden können. Dies führt bei sehr schnell wachsenden soliden Tumoren, wie zum Beispiel dem Glioblastom, einer bestimmten Sorte Hirntumor, häufig dazu, dass die Zellen im Inneren des Tumors durch Unterversorgung absterben, während der Tumor in seiner Peripherie immer weiterwächst (vgl. Noch/Khalili 2009).

 

Ein gutes Beispiel für die Kollateralschäden, die durch maligne Zellen entstehen können, ist die primäre Myelofibrose. Dabei handelt es sich um eine Krebserkrankung der blutproduzierenden Zellen des Knochenmarks, den sogenannten hämatopoetischen Stammzellen. Diese entarteten Stammzellen schütten im Fall der primären Myelofibrose konstant entzündliche Botenstoffe aus, um ihr eigenes Wachstum zu begünstigen, und regen dadurch nicht nur sich selbst, sondern auch die umgebenden Fibroblasten, jene Zellen, die für den soliden Anteil der Knochen mitverantwortlich sind, zur Vermehrung an (vgl. Chou et al. 2003, Gleitz et al. 2020, Fisher et al. 2021). Dadurch kommt es mit der Zeit zur Fibrose des Knochenmarks. Durch die Vermehrung der soliden Anteile des Knochens wird die Blutbildung des Knochenmarks stark eingeschränkt, die „hohlen“ Anteile des Knochens, die früher Platz für das Knochenmark gelassen haben, solidifizieren und die hämatopoetischen Stammzellen wandern aus Platzmangel in andere Organe ab, zum Beispiel in die Milz (vgl. Wolf/Neimann1987).

 

Komplizierter wird es bei der Krankheitsentstehung von Hauttumoren. Sowohl das Basaliom, landläufig auch als weißer Hautkrebs bezeichnet, als auch das Melanom, auch schwarzer Hautkrebs genannt, entstehen durch übermäßige Sonneneinstrahlung und wiederholte Sonnenbrände (vgl. WHO 2003). Die Sonne schädigt die DNA der Hautzellen, es kommt zu einem Abbau und verstärkter Regeneration der Zellen sowie zu einer Entzündungsreaktion und irgendwann entartet eine geschädigte Zelle und wird zu einer bösartigen (Rünger et al. 2012, Oliveria et al. 2006). Unser Immunsystem ist darauf ausgelegt, Fremdes zu erkennen, das potenziell eine Gefahr darstellen könnte. Daher erkennt es auch entartete Zellen, wie etwa Zellen deren DNA durch Sonneneinstrahlung beschädigt wurden, und eliminiert diese meist umgehend. Tatsächlich tötet unser Immunsystem ständig maligne Zellen, ohne dass wir dies bemerken, und verhindert so Schlimmeres (vgl. Afshar-Sterle et al. 2014). Krebszellen müssen diesen eingebauten Filter des Körpers also überwinden, um ungestört wachsen zu können. Dabei geht ein Tumor nicht planmäßig vor, vielmehr handelt es sich um eine chaotische, aber sehr effektive Brute-Force-Attacke auf das Immunsystem, bei der die Tumorzellen immer neue Mutationen entwickeln, um die Erkennungsmechanismen des Immunsystems zu umgehen und sich schließlich die Zellen durchsetzen, die nicht als „böse Zellen“ erkannt werden können (vgl. Merlo et al. 2006). Dieser Mechanismus wird als Immunevasion bezeichnet. Diese Eigenschaft wird sich medikamentös mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, wie zum Beispiel Pembrolizumab, zunutze gemacht. Weiße Blutkörperchen patrouillieren durch den Körper auf der Suche nach fremden, potenziell gefährlichen Zellen, wie zum Beispiel Bakterien. Jede Zelle des menschlichen Körpers exprimiert PD-L1 (programmed cell death ligand 1) auf der Zelloberfläche und bindet damit an PD-1 (programmes cell death receptor 1) der weißen Blutkörperchen (vgl. Riley 2009). So wird den weißen Blutkörperchen signalisiert, dass es sich um eine normale Zelle handelt, die nicht angegriffen werden sollte. Fehlt PD-L1 auf der Oberfläche, gehen die weißen Blutkörperchen davon aus, dass es sich um eine fremde, vielleicht schädliche Zelle handelt, die vernichtet werden sollte. Melanomzellen, also Zellen, die schwarzen Hautkrebs verursachen, produzieren das PD-L1 Protein jedoch häufig ebenfalls und ducken sich so vor der Erkennung durch das Immunsystem (vgl. Sunshine et al. 2017). Wird PD-1 an den weißen Blutkörperchen durch einen Antikörper wie Pembrolizumab gebunden, so kann er nicht mehr mit PD-L1 interagieren und der Immunevasion der Tumorzellen wird entgegengewirkt. Dies führt zu einer vermehrten Erkennung der Tumorzellen und zu einem verlängerten Überleben der Patienten (vgl. Buqué et al. 2015, Pardoll 2012, Garon et al. 2015).

 

Ausgefeilter in der medikamentösen Bekämpfung von Tumorzellen sind sogenannte Bi-specific T-cell engagers (BiTEs). Vereinfacht erklärt, sind dies Y-förmige Antikörper, welche auf einem Ärmchen eine Andock-Stelle für ein Oberflächenprotein der Tumorzelle und auf dem anderen Ärmchen eine Andock-Stelle für T-Zellen (eine bestimmte Sorte weißer Blutkörperchen) besitzen. Dadurch werden Tumorzelle und Immunzelle in räumliche Nähe gebracht, die Immunzelle wird durch die Bindung an den Antikörper gleichzeitig aktiviert und kann die Tumorzelle vernichten (vgl. Helwick 2008). Diese sehr moderne Form der Immuntherapie scheint auf den ersten Blick elegant, ist in der Praxis jedoch nicht nur äußerst teuer (22.000€ pro Dosis Tebentafusp, welches lebenslang einmal wöchentlich verabreicht wird), sondern auch nicht selten durch die starke Aktivierung des Immunsystems mit heftigen Nebenwirkungen wie Fieber, Hautreaktionen, Erbrechen und Blutdruckabfällen verbunden (vgl. Nathan et al. 2021). BITE-Antikörper stellen daher leider meist nur eine letzte Option dar, wenn andere Therapieoptionen bereits ausgeschöpft sind.

 

Bösartige Tumorzellen vervielfältigen sich rasant, mutieren dabei ungezielt und ignorieren die üblichen Zellgesetze. Ihr chaotisches Verhalten ist dabei kein Nachteil – sondern gewissermaßen eine ihrer stärksten Eigenschaften. Um Krebserkrankungen trotz des chaotischen Verhaltens der Krebszellen effektiv behandeln zu können, suchen Forscher*innen stetig nach neuen Therapiemöglichkeiten.

Literatur

Afshar-Sterle, S.; Zotos, D.; Bernard, N.; Scherger, A.; Rödling, L.; Alsop, A.; Walker, J.; Masson, F.; Belz, G.; Corcoran, L.; O’Reilly, L.; Strasser, A.; Smyth, M.; Johnstone, R.; Tarlinton, D.; Nutt, S.; Kallies, A. (2014): Fas ligand-mediated immune surveillance by T cells is essential for the control of spontaneous B cell lymphomas. In: Nature Medicine, 20(3). S. 283–290.


Akinyemiju, T.; Abera, S.; Ahmed, M.; Alam, N.; Alemayohu, M.; Allen, C.; Al-Raddadi, R.; Alvis-Guzman, N.; Amoako, Y.; Artaman, A.; Ayele, T.; Barac, A.; Bensenor, I.; Berhane, A.; Bhutta, Z.; Castillo-Rivas, J.; Chitheer, A.; Choi, J.-Y.; Cowie, B.; Dandona, L.; Dandona, R.; Dey, S.; Dicker, D.; Phuc, H.; Ekwueme, D.; Zaki, M.; Fischer, F.; Fürst, T.; Hancock, J.; Hay, S.; Hotez, P.; Jee, S.; Kasaeian, A.; Khader, Y.; Khang, Y.-H.; Kumar, A.; Kutz, M.; Larson, H.; Lopez, A.; Lunevicius, R.; Malekzadeh, R.; McAlinden, C.; Meier, T.; Mendoza, W.; Mokdad, A.; Moradi-Lakeh, M.; Nagel, G.; Nguyen, Q.; Nguyen, G.; Ogbo, F.; Patton, G.; Pereira, D.; Pourmalek, F.; Qorbani, M.; Radfar, A.; Roshandel, G.; Salomon, J.; Sanabria, J.; Sartorius, B.; Satpathy, M.; Sawhney, M.; Sepanlou, S.; Shackelford, K.; Shore, H.; Sun, J.; Mengistu, D.; Topór-Mądry, R.; Tran, B.; Ukwaja, K.; Vlassov, V.; Vollset, S.; Vos, T.; Wakayo, T.; Weiderpass, E.; Werdecker, A.; Yonemoto, N.; Younis, M.; Yu, C.; Zaidi, Z.; Zhu, L.; Murray, C.; Naghavi, M.; Fitzmaurice, C. (2017): The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015. In: JAMA Oncology, 3(12). S. 1683–1691.


Beerenwinkel, N.; Antal, T.; Dingli, D.; Traulsen, A.; Kinzler, K.; Velculescu, V.; Vogelstein, B.; Nowak, M. (2007): Genetic progression and the waiting time to cancer. In: PLoS Computational Biology, 3(11). S. e225.


Buqué, A.; Bloy, N.; Aranda, F.; Castoldi, F.; Eggermont, A.; Cremer, I.; Fridman, W.; Fucikova, J.; Galon, J.; Marabelle, A.; Spisek, R.; Tartour, E.; Zitvogel, L.; Kroemer, G.; Galluzzi, L. (2015): Trial Watch: Immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications. In: Oncolimmunology, 4(4). S. e1008814.


Chou, J.; Li, C.-Y.; Tefferi, A. (2003): Bone marrow immunohistochemical studies of angiogenic cytokines and their receptors in myelofibrosis with myeloid metaplasia. In: Leukemia Research, 27(6). S. 499–504.


Fisher, D.; Fowles, J.; Zhou, A.; Oh, S. (2021): Inflammatory Pathophysiology as a Contributor to Myeloproliferative Neoplasms. In: Frontiers in Immunology, 12. S. 683401.


Garon, E.; Rizvi, N.; Hui, R.; Leighl, N.; Balmanoukian, A.; Eder, J.; Patnaik, A.; Aggarwal, C.; Gubens, M.; Horn, L.; Carcereny, E.; Ahn, M.-J.; Felip, E.; Lee, J.-S.; Hellmann, M.; Hamid, O.; Goldman, J.; Soria, J.-C.; Dolled-Filhart, M.; Rutledge, R.; Zhang, J.; Lunceford, J.; Rangwala, R.; Lubiniecki, G.; Roach, C.; Emancipator, K.; Gandhi, L. (2015): Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. In: The New England Journal of Medicine, 372(21). S. 2018–2028.


Gleitz, H.; Dugourd, A.; Leimkühler, N.; Snoeren, I.; Fuchs, S.; Menzel, S.; Ziegler, S.; Kröger, N.; Triviai, I.; Büsche, G.; Kreipe, H.; Banjanin, B.; Pritchard, J.; Hoogenboezem, R.; Bindels, E.; Schumacher, N.; Rose-John, S.; Elf, S.; Saez-Rodriguez, J.; Kramann, R.; Schneider, R. (2020): Increased CXCL4 expression in hematopoietic cells links inflammation and progression of bone marrow fibrosis in MPN. In: Blood, 136(18). S. 2051–2064.

Hanahan, D.; Weinberg, R. (2000): The Hallmarks of Cancer. In: Cell, 100(1). S. 57–70.


Helwick, C. (2008): Novel BiTE antibody mediates contact between T cells and cancer cells. In: Oncology NEWS International, 02.06.2008. Online verfügbar unter: https://www.cancernetwork.com/view/novel-bite-antibody-mediates-contact-between-t-cells-and-cancer-cells [Zugriff: 28.06.2022].


Iannacone, M.; Sitia, G.; Ruggeri, Z.; Guidotti, L. (2007): HBV pathogenesis in animal models: recent advances on the role of platelets. In: Journal of Hepatology, 46(4). S. 719–726.


Merlo, L.; Pepper, J.; Reid, B.; Maley, C. (2006): Cancer as an evolutionary and ecological process. In: Nature Reviews Cancer, 6(12). S. 924–935.


Nathan, P.; Hassel, J.; Rutkowski, P.; Baurain, J.-F.; Butler, M.; Schlaak, M.; Sullivan, R.; Ochsenreither, S.; Dummer, R.; Kirkwood, J.; Joshua, A.; Sacco, J.; Shoushtari, A.; Orloff, M.; Piulats, J.; Milhem, M.; Salama, A.; Curti, B.; Demidov, L.; Gastaud, L.; Mauch, C.; Yushak, M.; Carvajal, R.; Hamid, O.; Abdullah, S.; Holland, C.; Goodall, H.; Piperno-Neumann, S. (2021): Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. In: The New England Journal of Medicine, 385(13). S. 1196–1206.


Noch, E.; Khalili, K. (2009): Molecular mechanisms of necrosis in glioblastoma: the role of glutamate excitotoxicity. In: Cancer Biology & Therapy, 8(19). S. 1791–1797.


Oliveria, S.; Saraiya, M.; Geller, A.; Heneghan, M.; Jorgensen, C. (2006): Sun exposure and risk of melanoma. In: Archives of Disease in Childhood, 91(2). S. 131–138.


Pardoll, D. (2012): The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. In: Nature Reviews Cancer, 12(4). S. 252–264.


Riley, J. (2009): PD-1 signaling in primary T cells. In: Immunological Reviews, 229(1). S. 114–125.


Robert Koch-Institut (2018): Hepatitis C. RKI-Ratgeber, 01.01.2018. Online verfügbar unter: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt /EpidBull/Merkblaetter/ Ratgeber_HepatitisC.html [Zugriff: 28.06.2022].


Robert Koch-Institut (2021): Virushepatitis B und D im Jahr 2020. In: Epidemiologisches Bulletin 29/2021.


Rünger, T.; Farahvash, B.; Hatvani, Z.; Rees, A. (2012): Comparison of DNA damage responses following equimutagenic doses of UVA and UVB: a less effective cell cycle arrest with UVA may render UVA-induced pyrimidine dimers more mutagenic than UVB-induced ones. In: Photochemical & Photobiological Sciences:, 11(1). S. 207–215.


Sunshine, J.; Nguyen, P.; Kaunitz, G.; Cottrell, T.; Berry, S.; Esandrio, J.; Xu, H.; Ogurtsova, A.; Bleich, K.; Cornish, T.; Lipson, E.; Anders, R.; Taube, J. (2017): PD-L1 Expression in Melanoma: A Quantitative Immunohistochemical Antibody Comparison. In: Clinical Cancer Research, 23(16). S. 4938–4944.


WHO (2003): World cancer report. Lyon: IARC Press.
Wolf, B.; Neiman, R. (1987): Hypothesis: splenic filtration and the pathogenesis of extramedullary hematopoiesis in agnogenic myeloid metaplasia. In: Hematologic Pathology, 1(1). S. 77–80.


Yang, S.-F.; Chang, C.-W.; Wei, R.-J.; Shiue, Y.-L.; Wang, S.-N.; Yeh, Y.-T. (2014): Involvement of DNA damage response pathways in hepatocellular carcinoma. In: BioMed Research International. S. 153867.

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